Dispositif « Santé interdisciplinaire » pour les étudiants en Master – Financements & Evènements dédiés –

DÉVELOPPEMENT DE NOUVEAUX AGENTS DE LEVÉE DE LATENCE DU VIH-1

ÉQUIPE CLINIQUE
Encadrant : Edouard Tuaillon
Affiliation : CHU de Montpellier

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : Bruno Beaumelle
Affiliation : Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier (IRIM)

La thérapie antirétrovirale (ART) élimine les cellules infectées produisant du VIH mais est incapable d’éradiquer les cellules réservoir qui contiennent le génome du VIH intégré dans leur génome, expriment peu de protéines virales et ne produisent pas de virus. Ces cellules latentes, souvent des T-CD4, peuvent sous l’effet de différents stimuli devenir productrices de virus et sont un obstacle majeur à l’éradication du virus. Pour les éliminer, il faut d’abord les activer pour qu’elles deviennent productrices de virus et puissent être détruites par l’ART ou le système immunitaire. Plusieurs molécules LRAs pour «latency reversal agents» permettent de lever la latence de ces cellules, mais elles ciblent des protéines cellulaires et sont donc peu spécifiques. Nous avons découvert une molécule LRA ciblant directement la protéine virale clé, Tat, qui régule la transcription et initie la levée de latence du VIH. Le but du projet est d’identifier son mécanisme d’action.

SYNTHÈSE ET ÉVALUATION DU POTENTIEL THÉRAPEUTIQUE D’UN LIPOPHÉNOL, L’ISOPROPYL-PHLOROGLUCINOL-ACIDE DOCOSAHEXAÉNOÏQUE (IP-DHA) DANS UN MODÈLE TRANSGÉNIQUE MURIN DE LA MALADIE D’ALZHEIMER

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : Catherine Desrumaux
Affiliation : Mécanismes Moléculaires dans les Démences Neurodégénératives (MMDN)

ÉQUIPE CHIMIE
Encadrant : Céline Crauste
Affiliation : Institut des Biomolécules Max Mousseron (IBMM)

La maladie d’Alzheimer (MA), forme la plus fréquente de maladie neurodégénérative associée à une démence chez les sujets âgés, est un fléau sanitaire en pleine expansion. Les polyphénols sont des composés d’origine végétale qui présentent un potentiel thérapeutique important dans la MA. Toutefois, la très faible biodisponibilité cérébrale de ces composés après ingestion par voie orale est un obstacle majeur à leur utilisation. Les lipophénols, associant chimiquement un polyphénol et un acide gras polyinsaturé, permettent de contourner cet obstacle et sont d’excellents candidats pour la prévention et/ou le traitement de la MA. L’objectif de ce stage à l’interface chimie/biologie sera de participer à la synthèse d’un lipophénol, le Phloro-OiP-DHA (équipe «Synthèse de Lipides Bioactifs », IBMM) et de déterminer grâce aux outils adéquats (phénotypage comportemental, analyses biochimiques et histologiques) le potentiel thérapeutique de ce composé dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer (équipe «EiAlz», INSERM U1198).

CARACTÉRISATION DE L’HÉTÉROGÉNITÉ MÉTABOLIQUE DU MÉLANOME PAR L’ANALYSE D’IMAGES DE CYTOMETRIE DE MASSE.

ÉQUIPE M.I.P.S.
Encadrant : Emmanuel Faure
Affiliation : Laboratoire d’informatique, de robotique et de microélectronique de Montpellier (LIRMM)

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : Laurent Le Cam
Affiliation : Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM)

Mieux prédire la réponse des patients aux traitements anti-cancéreux représente un enjeu clinique majeur. Dans le contexte du mélanome cutané, un type tumoral particulièrement agressif qui est responsable de 80% des décès liés à des tumeurs de la peau, la question de la réponse aux thérapies ciblées est particulièrement importante. La reprogrammation métabolique est une composante importante de la pathogénicité des cellules tumorales mais son importance dans leur distribution spatiale, ainsi que son rôle dans le contrôle de la réponse immunitaire anti-tumorale restent encore mal compris. Afin de mieux comprendre l’hétérogénéité tumorale sous l’angle de la reprogrammation métabolique, nous voulons effectuer une analyse par apprentissage profond de données d’imagerie multiplexée in situ obtenues par l’analyse en cytométrie de masse de coupes de mélanomes humains (Hyperion Imaging System). L’objectif de ce projet est d’identifier des populations de cellules de mélanomes et de cellules immunes dont le statut métabolique explique leur distribution topologique au sein de la tumeur. Le stage s’effectuera en partenariat entre le Laboratoire d’Informatique, de Robotique et de Microélectronique de Montpellier (LIRMM) et l’Institut du Cancer de Montpellier (ICM).

SYNTHÈSE ET ÉVALUATION MICROBIOLOGIQUE DE COMPOSÉS VISANT À COMBATTRE LA RÉSISTANCE BACTÉRIENNE AUX ANTIBIOTIQUES

ÉQUIPE CLINIQUE
Encadrant : Patricia Licznar-Fajardo
Affiliation : Laboratoire d’Ecologie Microbienne Hospitalière (LEMH)

ÉQUIPE CHIMIE
Encadrant : Jean-François Hernandez
Affiliation : Institut des Biomolécules Max Mousseron (IBMM)

Les β-lactamines représentent la principale famille d’antibiotiques. Cependant, leur utilisation a conduit à l’émergence de souches résistantes qui compromettent dangereusement leur efficacité. Le mécanisme majeur de résistance est la production de β-lactamases. Parmi celles-ci, les métallo-β-lactamases (MBLs) sont particulièrement préoccupantes. Une approche pour contrer cette résistance est de développer des inhibiteurs de MBLs, mais il n’en existe pas encore de disponibles sur le marché. Dans ce contexte, nous développons une série originale de molécules hétérocycliques prometteuse. Le projet vise à optimiser et approfondir la caractérisation de ces composés pour : augmenter l’affinité pour les MBLs les plus importantes ; améliorer la pénétration de la paroi bactérienne ; évaluer le spectre d’activité des composés sur isolats bactériens multi-résistants d’origine clinique et/ou environnementale. L’étude associera synthèse chimique et évaluation biologique sur MBLs et sur bactéries.

CHARACTERIZATION OF REGULATORY γδ T CELLS IN TRIPLE-NEGATIVE BREAST CANCER

ÉQUIPE CLINIQUE
Encadrant : Willam Jacot
Affiliation : Institut de Cancérologie de Montpellier (ICM)

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : Virginie Lafont
Affiliation : Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM)

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : Florence Boissière
Affiliation : Institut de Cancérologie de Montpellier (ICM)

The ability of tumor cells to overcome immune surveillance is an essential step in tumor evolution. Among immune cells playing a role in tumor control, γδ T cells are of particular interest. They contribute to the immune response against many tumor types through their direct cytotoxic activity against cancer cells and their capacity to regulate the biological functions of other immune cells. Nevertheless, their presence in the tumor microenvironment has also been associated with poor prognosis in breast and pancreatic cancers suggesting that γδ T cells may also display pro-tumoral activities. Accordingly, we recently described that Vδ1 and Vδ2 T cell subsets expressing CD73 present immunosuppressive functions through the production of immunosuppressive molecules, such as IL-10, adenosine and the chemotactic factor IL-8. In parallel, we showed that in human breast tumors, γδ T cells were present and that ~20% of tumor-infiltrating γδ T cells expressed CD73. Our proposal aims at providing a better characterization and understanding of regulatory γδ T cell role in breast cancer patients.

ACTIVITÉS ANTIBACTÉRIENNES D’EXTRAITS ISSUS DE CHAMPIGNONS MACROMYCÈTES MÉDITERRANÉENS : IDENTIFICATION ET MODE D’ACTION

ÉQUIPE CLINIQUE
Encadrant : Jean-Philippe Lavigne
Affiliation : CHU de Nîmes

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : Alessandra Occhialini-Cantet
Affiliation : Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier (IRIM)

L’émergence de souches résistantes aux antibiotiques classiques stimule la recherche de nouveaux composés issus de la biodiversité. Une banque de 382 extraits fongiques méditerranéens produits par le CEFE a été testée à l’IRIM quant à son activité antibactérienne vis-à-vis de 7 souches de référence faisant partie de la liste des pathogènes prioritaires définie par l’OMS. Une trentaine de ces extraits inhibe la croissance d’au moins une espèce sans effets cytotoxiques sur les cellules eucaryotes. Dans ce projet, nous allons d’abord les tester contre une collection d’isolats cliniques du CHU de Nîmes, sensibles et résistants aux antibiotiques conventionnels. Le mode d’action des 5 meilleurs candidats sera exploré en isolant des mutants spontanés résistants aux extraits puis par analyse comparative de leurs séquences génomiques par rapport à celles des souches parentales sensibles. Une approche de mutagénèse ciblée permettra de confirmer ces résultats et d’identifier les cibles moléculaires et/ou les transporteurs bactériens de ces extraits.

BIOMATÉRIAUX MULTIFONCTIONNELS POUR LE TRAITEMENT DES MÉTASTASES OSSEUSES DE CANCER DU SEIN

ÉQUIPE CLINIQUE
Encadrant : Raphaël Tetreau
Affiliation : Institut du Cancer de Montpellier (ICM)

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : Vincent Cavaillès
Affiliation : Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM)

ÉQUIPE CHIMIE
Encadrant : Mikhael Bechelany
Affiliation : Institut Européen des Membranes (IEMM)

L’objectif de ce projet interdisciplinaire innovant est le développement et la caractérisation de nouveaux implants biodégradables biomimétiques pour le traitement des métastases osseuses du cancer du sein permettant à la fois la régénération osseuse et l’éradication des cellules cancéreuses. Des biomatériaux à base de biopolymères (injectables ou imprimés en 3D) seront chargés en biphosphonates pour stimuler la formation osseuse et en antiestrogènes capables de bloquer la prolifération des cellules de cancer du sein. La toxicité des biomatériaux sera analysée sur la prolifération et la différenciation des ostéoblastes humains hFOB (test MTT et coloration à l’Alizarin red). L’adhésion et la prolifération des cellules sur les biomatériaux seront aussi étudiées (immunofluorescence et microscopie électronique à balayage). Des analyses in vivo seront également réalisées en collaboration avec les plateformes IPAM et RHEM dans un modèle original et adapté de lésions dans des vertèbres de queue de rat.

CHARACTERIZING THE ROLE OF GLYCYLATION AND GLUTAMYLATION IN COLORECTAL CANCER (CRC) TO DEVELOP NOVEL THERAPEUTIC STRATEGIES

ÉQUIPE CLINIQUE
Encadrant : Benjamin Rivière
Affiliation : CHU de Montpellier

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : Michael Hahne
Affiliation : Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier (IGMM)

A prime target in cancer chemotherapy are microtubules (MT) and the susceptibility to MT targeting agents can be modulated by post-translational modifications (PTM) of tubulin. Among those are the poorly explored PTM glycylation and glutamylation, which our group explores in the context of CRC. We identified specific enzymes catalyzing those PTM in the colon. To understand their role in colon homeostasis and carcinogenesis we investigate relevant mouse models using tissue specific knockout mice. We use different techniques for the in vivo and in vitro analysis of tissues and primary cells including organoids. These include immunohistochemistry, confocal microscopy, biochemical and cell biological approaches as well as RNA sequencing. We aim to familiarize the selected Master student with those techniques and the needs in CRC research.

INFLUENCE OF PRE- AND POST-NATAL DIET ON NEUROPHYSIOLOGICAL READ-OUTS AND NEUROVASCULAR INTEGRITY WITH A LINK TO AUTISM – MURINLEDA PROJECT

ÉQUIPE CLINIQUE
Encadrant : Stéphanie Miot
Affiliation : CHU de Montpellier

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : Nicola Marchi
Affiliation : Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF)

Epidemiological studies indicate that dietary and environmental factors may constitute risk or aggravating factors for neurological disorders. Here, we will test the hypothesis that long-term dietary changes, including the presence of environmental contaminants, exacerbate autism-like spectrum behavioral patterns in a specific transgenic mouse model (Shank3). We will specifically examine the link to peripheral and brain inflammation and neurovascular damage. This project integrates a recently funded program (EnviroDisorder) and a large translational-clinical research consortium investigating the link between environmental or dietary factors and autism-like disorder, focusing on peripheral-brain and gut axis, neuro-glio-vascular physiology and malfunctions. The candidate will work within a multi-Team and multidisciplinary research setting (Institute of Functional Genomics and CHU) ensuring knowledge and technical exchanges.

GLYDETEC – GLYPHOSATE DETECTION WITH A PLASMONIC SENSOR: A STUDY OF LIMIT OF DETECTION AND SEMICONDUCTOR FUNCTIONALIZATION VIABILITY.

ÉQUIPE M.I.P.S.
Encadrant : Fernando Gonzalez-Posada-Flores
Affiliation : Institut d’Electronique et Systèmes (IES)

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : Julie Perroy
Affiliation : Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF)

This master student project will be in the frame of a MUSE project (EnviroDisorders) between the CHU, IES and IGF and an ongoing SATT project financed by the Occitanie region. At IES, the ultimate goal of our project is to demonstrate a plasmonic-based glyphosate biosensor as a robust tool for measuring glyphosate levels allowing environmental control and protection. The master student will work in collaboration between IES and IGF. The master student will contribute to adapt the optical biosensors to identify glyphosate in simple media (buffered solutions) and complex media extracted from mice exposed to glyphosate. The main objective is to achieve the surface functionalization chemistry and determine the limit of detection of glyphosate in buffered solutions. This information will be a key factor for the development of the analysis in more complex media, where a protocol to use animal samples will be implemented.

COMPARAISON DES CONSÉQUENCES PHÉNOTYPIQUES ET FONCTIONNELLES DE LA MUTATION HÉTÉROZYGOTE OU HOMOZYGOTE DE SPG7

ÉQUIPE CLINIQUE
Encadrant : Cecilia Marelli Tosi
Affiliation : CHU de Montpellier

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : Jean-Charles Liévens
Affiliation : Mécanismes Moléculaires dans les Démences Neurodégénératives (MMDN)

La Paraplégine, codée par le gène SPG7, est une protéase mitochondriale ATP-dépendante. Sa mutation est responsable de la paraplégie spastique de type 7, maladie mitochondriale considérée comme récessive. Cependant, certaines observations cliniques plaident également pour un impact néfaste de la mutation de SPG7 à l’état hétérozygote comme la mutation A510V (SPG7A510V). L’objectif du projet sera de comparer l’impact de la mutation de SPG7 à l’état hétérozygote ou homozygote. L’étude portera in cellulo sur des fibroblastes issus de biopsie de peau de patients symptomatiques porteurs de la mutation de SPG7 à l’état hétérozygote ou homozygote et des individus contrôles. Une analyse sera également réalisée in vivo sur un organisme modèle, la drosophile. Nous disposons de drosophiles dont le gène SPG7 a été invalidé et nous générerons des drosophiles exprimant SPG7A510V humain. Notre attention se concentrera sur le métabolisme des mitochondries ainsi que leur morphologie. Enfin, pour déterminer si la présence d’une copie mutée de SPG7 représente un facteur de risque, nous évaluerons la résistance des fibroblastes en culture ou des drosophiles soumis à divers stress.

DEVELOPMENT OF CELL PENETRABLE INHIBITORS OF TUBULIN DETYROSINATION AS A POTENTIAL TREATMENT FOR NEURODEGENERATIVE DISEASES

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : Krzysztof Rogowski
Affiliation : Institut de Génétique Humaine (IGH)

ÉQUIPE CHIMIE
Encadrant : Lubomir Vezenkov
Affiliation : Institut de Biomolécules Max Mousseron (IBMM)

Microtubules (MTs) are the major types of cytoskeleton elements, which are formed by the association of α- and β-tubulin heterodimers. Within a cell, MTs grow, retract, and as such support numerous cellular processes including intracellular transport (cargo transport), cell motility, cell division, cell morphogenesis and mechanotransduction. Each particular MT function requires the recruitment of a specific set of MT associated proteins (MAPs) and molecular motors, many of which interact specifically with the C-terminal tails of tubulins that protrude from MT surface. One important way in which MTs are adapted to different functions is by alterations of the tubulin C-terminal tails through posttranslational modifications. The first tubulin modification to be discovered was detyrosination, which is specific to α-tubulin and consists of the removal of the very C-terminal tyrosine. Although this modification has been discovered almost half a century ago, the enzymes involved in its generation remained unknown. By exploiting the α-tubulin sequence as a bait, we have just recently identified two closely related proteins of the vasohibin family, VASH1 and VASH2 as being tubulin detyrosinases in mammals (Science Vol. 358, No. 6369) . Tubulin detyrosination is particularly abundant in neurons where abnormally high levels of this modification were found to be associated with neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s disease. Thus, small molecule inhibitors of vasohibins have the potential of reducing the level of detyrosination and as such can be used as a treatment against neurodegeneration. Via a rational structure activity study, we have identified a compound termed LV-43 (Fig 1B), which acts as a potent VASH inhibitor in vitro but shows poor cell penetration. In the light of future functional studies in neurodegeneration the aim of our project will be to improve the current compound to obtain highly potent and bioavailable VASH inhibitors for in cellulo and in vivo studies, including mouse models. The student is expected to perform both, chemistry and biology studies to further advance this highly multidisciplinary project.

MICRORNA DETECTION AND THERAPEUTIC TARGETING OF PROTEIN KINASE IN PANCREATIC CANCER WITH FUNCTIONALIZED SINGLE-WALLED CARBON NANOTUBES

ÉQUIPE M.I.P.S.
Encadrant : Eric Anglaret
Affiliation : Laboratoire Charles Coulomb (L2C)

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : May Morris
Affiliation : Institut des Biomolécules Max Mousseron (IBMM)

We propose to design and develop a system able to detect 2 miRNAs that are overexpressed in pancreatic cancer (PC), and to inhibit other biomarkers of PC, such as CDK4 protein kinases. To detect simultaneously the 2 miRNA, we will use singlewall carbon nanotubes (SWNTs), modified with a construction made of oligonucleotides (Fig. 1) : i) a probe, modified at both ends with a dye emitting light in the biological window, ii) two sequences containing domains that recognize the targeted miRNAs and recognize the probe partially, and iii) two additional domains that binds the SWNT (in black in fig. 1). In such arrangement the fluorescence (FL) of the dye will be quenched. However, in the presence of both targeted miRNAs, the probe will be detached from the SWNT, leading to a strong and specific FL signal of the dyes and a modulation of the FL signal of the SWNT in the near infrared. A second set of functionalized SWNT containing peptides targeting CDK4 will be released when heating the SWNT under resonant laser irradiation. Their conjugation and release will be controlled by tailored linkers containing a pyrene moiety in one end (to bind the SWNT), and a thermosensitive moiety (to control the release).

ÉTUDE EN TEMPS RÉEL DE LA LIBÉRATION DU HIV À L’ÉCHELLE DE LA CELLULE UNIQUE PAR LA MICROFLUIDIQUE

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : Marius Socol
Affiliation : Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier (IRIM)

ÉQUIPE M.I.P.S.
Encadrant : Benoit Charlot
Affiliation : Institute d’Electronique et des Systèmes (IES)

Nous développerons un système microfluidique original qui permettra de mesurer en temps réel la libération des virus par des cellules individuelles. L’idée du projet est basée sur l’utilisation de puces microfluidiques en polydimethylsyloxane (PDMS), visant à individualiser une cellule dans un microcanal sous un flux constant de milieu de culture. La puce est installée sur le statif d’un microscope inversé à fluorescence dans une cage thermostatée et y restera pendant toute la durée de l’expérience. Une fois le piégeage d’une seule cellule réalisé, l’analyse des virions commencera et sera stoppée à la mort cellulaire. La viabilité cellulaire sera contrôlée par une coloration au iodure de propidium (très peu cytotoxique) présent dans le milieu de perfusion qui va seulement entrer dans les cellules mortes. La «viro-fluidique» nous permettra de déterminer pour la première fois la fréquence, la cinétique, la durée de la libération des virions et la quantité de virions produits par cellule.

DEVELOPMENT OF HIGHLY SPECIFIC, POTENT AND BIOAVAILABLE TUBULIN DETYROSINATION INHIBITORS

ÉQUIPE CHIMIE
Encadrant : Lubomir Vezenkov
Affiliation : Institut de Biomolécules Max Mousseron (IBMM)

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : Krzysztof Rogowski
Affiliation : Institut de Génétique Humaine (IGH)

Microtubules (MTs) are hollow tubes formed by the assembly of α- and β-tubulin that are involved in a number of crucial cell functions including cell division and morphology. One way to regulate those diverse protein functions is through posttranslational modifications. The first such modification discovered was the removal of the ultimate C-terminal Tyrosine residue from α-tubulin (Fig 1A). Surprisingly, it took more than 40 years to identify the enzymes involved in this modification and only recently the group of Dr Rogowski discovered that the long sought enzymes were the VASH proteins (Science Vol. 358, No. 6369). Selective and potent VASH inhibitors would allow studying the importance of detyrosination in diseases such as cancer and neurodegeneration and could provide compounds with therapeutic potential. Via a rational structure activity study we have identified compound LV-43 (Fig 1B), which possesses high VASH inhibition in vitro but shows poor cell penetration. In the light of future functional studies in cancer angiogenesis and metastasis the aim of the master student will be to improve our lead to obtain highly potent and bioavailable VASH inhibitors for in cellulo and in vivo studies, including mouse models. The student will perform both chemistry and biology studies to further advance this highly multidisciplinary project.

CIBLAGE DE LA SUMOYLATION PAR DES PROTAC DANS LES LEUCÉMIES AIGUES MYÉLOIDES

ÉQUIPE CLINIQUE
Encadrant : Guillaume Cartron
Affiliation : CHU de Montpellier

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : Guillaume Bossis
Affiliation : Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier (IGMM)

ÉQUIPE CHIMIE
Encadrant : Muriel Amblard
Affiliation : Institut des Biomolécules Max Mousseron (IBMM)

La SUMOylation, une modification post-traductionnelle de la famille de l’ubiquitine, joue un rôle critique dans la réponse des Leucémies Aigues Myéloïdes (LAM) aux therapies. De plus, ses dérégulations sont associées à la résistance des LAM aux chimiothérapies. Le projet proposé pour un stage de M2 impliquera une équipé de biologistes (IGMM), une équipe de chimiste (IBMM) et le département d’hématologie clinique du CHU. Il aura pour objectif d’identifier de nouveaux inhibiteurs de la SUMOylation et de déterminer leur potentiel thérapeutique dans les LAM. Il consistera à développer des PROTAC (proteolysis targeting chimeras), des molécules bi-fonctionnelles, capables d’induire la dégradation d’une protéine cible, dans notre cas, les enzymes de SUMOylation. L’étudiant recruté participera à la fois à leur synthèse, à l’analyse de leur efficacité pour inhiber la SUMOylation et à déterminer de leur effet anti-leucémique.

SYNTHÈSE ET EFFETS D’OXYLIPINES SUR L’ACTIVITÉ DU CANAL IONIQUE TREK-1

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : Marie Demion
Affiliation : PhyMedExp

ÉQUIPE CHIMIE
Encadrant : Camille Oger
Affiliation : Institut de Biomolécules Max Mousseron (IBMM)

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : Hamid Moha Ou Maati
Affiliation : Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF)

Les acides gras poly-insaturés (AGPI) oméga-3 ont des propriétés biologiques reconnues. Parmi ses cibles, le canal TREK-1 a été montré comme un régulateur de nombreuses fonctions biologiques. Nous avons des résultats préliminaires qui montrent que prévenir l’oxydation du DHA et de l’EPA, deux AGPI oméga-3, par l’α-tocophérol empêche l’activation de TREK-1 normalement induite. En utilisant la méthode de patch-clamp, nous chercherons à valider la preuve de concept que ce sont des métabolites issus des AGPI (appelées NEO-AGPI) qui seraient les molécules activatrices. Il s’agit d’un nouveau champ de recherche prometteur qui permettrait de découvrir que ces NEO-AGPI possèdent des propriétés biologiques intéressantes avec des applications possibles dans le traitement de pathologies telles que l’ischémie cardiaque et cérébrale, la douleur et l’épilepsie.

DÉVELOPPEMENT ET TEST DE NOUVEAUX INHIBITEURS SÉLECTIFS DE LA CALPAÏNE-2 DANS LES PATHOLOGIES NEURODÉGÉNÉRATIVES DE TYPE TAUPATHIES.

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : Marie-Christine Lebart
Affiliation : Mécanismes Moléculaires dans les Démences Neurodégénératives (MMDN)

ÉQUIPE CHIMIE
Encadrant : Renata Marcia de Figueiredo
Affiliation : École nationale supérieure de chimie de Montpellier (ENSCM)

Les calpaïnes-1 et -2 sont des protéases calcium dépendantes dont l’hyperactivation dans les maladies neurodégénératives est établie. Dans le système nerveux central, ces deux protéases semblent avoir des fonctions opposées : neuroprotection pour la calpaïne-1 et neurotoxicité pour la calpaïne-2. Le développement d’inhibiteurs sélectifs pour la calpaïne-2 constitue donc un enjeu majeur. Nous nous intéressons particulièrement au clivage de Reg-1α glycoprotéine surexprimée dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et capable de s’agréger après clivage. Or, nos résultats in vitro montrent que la calpaïne-2 est capable de cliver Reg-1α Le stage proposé a pour but d’analyser, dans des modèles cellulaires de taupathies, les perturbations fonctionnelles associées à ce clivage et les voies de signalisation impactées afin de tester, in fine, les effets de nouveaux inhibiteurs de calpaïne-2 que nous avons développés.

MULTIVALENT PLATFORMS FOR MULTI-TARGETING EPIGENETIC MECHANISMS

ÉQUIPE CHIMIE
Encadrant : Marie Lopez
Affiliation : Institut des Biomolécules Max Mousseron (IBMM)

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : Eric Julien
Affiliation : Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM)

Epigenetic modifications, including DNA methylation catalysed by DNA methyltransferases (DNMTs) and histone deacetylation catalysed by histones deacetylases (HDACs), are involved in tumour formation and maintenance. Existing HDAC and DNMT inhibitors lack of selectivity and therefore there is an urgent need to identify new strategies to target these epigenetic mechanisms in cancer. The aim of this Master internship project is to apply multivalent strategies to target epigenetic mechanisms in cancer, to increase potency of epi-drugs and to access selectivity. It will involve the synthesis of functionalised DNMTi, HDACi and multivalent inhibitors as well as the enzyme inhibition assay and in-cell evaluation of the target structures. This project at the interface of chemistry, biochemistry and biology will be the first step towards the identification of new clinical candidates targeting epigenetic mechanisms in cancers.

BRAFI-PROTAC. UNE NOUVELLE STRATÉGIE CHIMIQUE POUR LUTTER CONTRE LES RÉSISTANCES DANS LE MÉLANOME

ÉQUIPE CLINIQUE
Encadrant : Pierre-Emmanuel Stoebner
Affiliation : CHU de Nîmes

ÉQUIPE CHIMIE
Encadrant : Nicolas Masurier
Affiliation : Institut des Biomolécules Max Mousseron (IBMM)

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : Matthieu Lacroix
Affiliation : Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM)

Cancer le plus agressif de la peau, le mélanome voit son incidence augmenter régulièrement dans les pays industrialisés. Depuis 2011, le développement de thérapies ciblant la mutation V600E de la kinase BRAF a entrainé un allongement de la durée de vie des patients présentant cette mutation. Cependant, il est vite apparu qu’une résistance à ces molécules se développait fréquemment dans les 12 mois suivant la mise en place du traitement. Afin de combattre ce phénomène, nous proposons de développer et d’évaluer l’efficacité d’une nouvelle stratégie d’inhibition de la kinase BRAF, en appliquant la technologie PROTAC (Proteolysis Targeting Chimera). Les PROTACs sont des molécules bi-fonctionnelles qui lient simultanément une protéine cible (ici la kinase BRAF) et une E3-ubiquitine ligase. Cela provoque la poly-ubiquitination de la protéine cible qui est ainsi dégradée par le protéasome. Le projet visera à synthétiser des dérivés PROTACs puis à les évaluer biologiquement.

HYDROGELS HYBRIDES MULTIFONCTIONNELS BIOMIMÉTIQUES POUR L’EXPANSION ET LA DIFFÉRENCIATION DES CELLULES SOUCHES PLURIPOTENTES INDUITES (IPSC) EN ÉPITHÉLIUM BRONCHIQUE

ÉQUIPE CLINIQUE
Encadrant : Arnaud Bourdin
Affiliation : CHU de Montpellier

ÉQUIPE CHIMIE
Encadrant : Ahmad Mehdi
Affiliation : Institut Charles Gerhardt

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : John De Vos
Affiliation : Institut de Recherche en Médecine Régénérative et Biothérapie (IRMB)

Le but de ce projet est la conception des hydrogels hybrides multifonctionnels biomimétiques fonctionnalisés pour remplacer la matrice extracellulaire commerciale (Matrigel/Geltrex). La polymérisation minérale (procédé sol-gel) est une méthode incontournable pour l’élaboration de divers oxydes métalliques.  Ce procédé s’opère à basse température et dans des conditions parfaitement compatibles avec la chimie des peptides, biomolécules et les systèmes biologiques. Dans un premier temps, l’étudiant(e) aura la charge de préparer les blocks hybrides (portant des groupements silanes) et de les caractériser par diverses techniques usuelles. Par la suite, ces blocks seront testés en procédé sol-gel pour mettre au point les conditions de l’élaboration de l’hydrogel. Plusieurs paramètres seront modifiés pour s’assurer de la bonne intégration des groupements fonctionnels au sein de la matrice hybride mais aussi de la tenue mécanique du biomatériau. L’introduction des cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) humaines et des progéniteurs bronchiques au sein de l’hydrogel sera également étudiée.

RECHERCHE DE BIOMARQUEURS SOLUBLES DU CANCER DU PANCRÉAS À L’AIDE D’UNE MÉTHODOLOGIE INNOVANTE (PANEXPEL2)

ÉQUIPE CLINIQUE
Encadrant : François-Régis Souche
Affiliation : CHU de Montpellier

ÉQUIPE BIOLOGIE
Encadrant : Andrei Turtoi
Affiliation : Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM)

L’adénocarcinome du pancréas est la 4ieme cause de décès lié au cancer dans les pays occidentaux et demeure parmi les cancers de très mauvais pronostic (seulement 15% des patients présentent une lésion résécable). L’échoendoscopie avec ponction/biopsie est l’examen commun à tous ces patients. L’idéal serait d’isoler des marqueurs solubles à partir de ces biopsies diagnostiques sans léser l’échantillon prélevé, permettant aux cliniciens comme aux chercheurs d’analyser le même matériel. En pratique, le contenu de l’aiguille ayant servi à la ponction est rincé dans une solution de conservation CytoLyt® puis transféré en anatomopathologie pour cytologie monocouche. Ce liquide est systématiquement jeté. Notre hypothèse est que ce liquide peut donner lieu à une analyse protéomique permettant d’identifier des biomarqueurs solubles diagnostiques/pronostiques qui seraient à terme mesurables dans le sérum des patients.